Canaux calciques et connexines dans les Cellules souches normales et cancéreuses  (leucémies et gliomes) : Rôles dans les processus d’autorenouvèlement et la résistance aux traitements.

Rôles des canaux calciques et connexines dans la migration cellulaire, les processus invasifs et la formation des métastases (gliomes, mélanome et cancer de la prostate).

Les canaux calciques et les connexines comme nouvelles cibles thérapeutiques : Validation et développement d’outils thérapeutiques.

Calcium channels and connexins in normal and cancerous stem cells (leukaemia and glioma): Role in self-renewal processes and resistance to treatment.

Role of calcium channels and connexins in cell migration, invasive processes and metastasis formation (glioma, melanoma and prostate cancer).

Calcium channels and connexins as new therapeutic targets: Validation and development of therapeutic tools.

ERL4CS-Canaliserlecancer-MICROHS2018

Axe de recherche 1:

Rôle des canaux calciques dans les cellules souches neurales et les cellules de gliome

(Role of calcium channels in neural stem cells and glioma cells)

Axe de recherche 2:

Rôle concomitant des canaux calciques et des GTPases Rho dans la persistance des cellules souches leucémiques Bcr-Abl

(Concomitant role of calcium channels and Rho GTPases in Bcr-Abl leukemic stem cells persistence)

Axe de recherche 3:

Canaux calciques dans le mélanome métastatique: rôles et ciblage thérapeutique

(Calcium channels in metastatic melanoma: roles and therapeutic targeting)

Axe de recherche 4:

Rôle des connexines dans le processus invasif des cellules de glioblastome

(Role of connexins in the invasive process of glioblastoma cells)

Axe de recherche 5:

Rôle des connexines dans le ciblage osseux des cellules cancéreuses de la prostate

(Role of connexins in bone targeting of prostate cancer cells)

 

Responsable : Bruno Constantin

Mots Clefs : canaux calciques, calcium, connexines, canaux TRP, GTPases, cellules souches neurones, cellules souches cancéreuses, cellules cancéreuses invasives, gliomes, mélanomes, cancer de la prostate, métastases osseuses, leucémie myéloïde chronique

Recherche :

Nos études utilisent diverses approches, notamment l’électrophysiologie, l’imagerie cellulaire, la biologie moléculaire et la biochimie pour déterminer la base moléculaire de la signalisation cellulaire induite par l’entrée de Ca²⁺, les canaux TRP et Orai et les connexines dans les cellules souches et les cancers invasifs. Nous concentrons nos études sur le rôle de ces transporteurs dans l’auto-renouvellement des cellules souches et les processus invasifs.

Une partie de nos études en cours vise à identifier la fonction, la régulation, et l’assemblage du canal cationique TRPC1, du canal calcique Orai1 et de leur régulateur, la protéine STIM1, dans les cellules souches neurales, les cellules souches de glioblastomes, et les progéniteurs leucémiques. Nous avons montré que l’expression de TRPC1 et STIM1 est dépendante de l’oncogène Bcr-Abl et que la Store-Operated Calcium Entry (SOCE), diminuée dans les progéniteurs leucémiques, est un composant essentiel du mécanisme d’influx calcique en réponse aux agonistes, et nécessaire à la translocation de NFAT dans le noyau. Nous avons également identifié l’entrée calcique comme un composant important de la signalisation cellulaire contrôlant l’auto-renouvellement des cellules souches neurales et la division asymétrique. Les études actuelles visent à comprendre et à définir les contributions individuelles de TRPC1, Orai1 et STIM1 dans les mécanismes mis en jeu dans les cellules souches du glioblastome. Nous nous intéressons également à l’identification de la régulation des mécanismes de migration / invasion par les canaux calciques dans les cellules cancéreuses invasives. Nos travaux ont conduit à l’identification de TRPV2 en tant que canaux TRP essentiels dans la stimulation de la migration et du potentiel invasif des cellules de mélanome métastatique.

En outre, notre recherche a confirmé qu’un membre de la famille des protéines de jonctions communicantes, la connexine 43 (Cx43), est impliqué dans le processus de dissémination des cellules cancéreuses en utilisant deux modèles, le glioblastome, qui présente une migration et une capacité invasive mortelle et le cancer de la prostate dont les cellules métastatiques ciblent préférentiellement le tissu osseux. Dans les deux cas, nos travaux démontrent que le Cx43 agit sur la migration des cellules cancéreuses soit en favorisant la formation de structures invasives, les invadopodes, soit en ciblant les cellules cancéreuses de la prostate vers le tissu osseux. De plus, le Cx43 semble augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses de la prostate au sécrétome des cellules osseuses ou rendre les cellules du gliome encore plus agressives en modulant sa composition. Cette étude révèle des fonctions inattendues jouées par les Cx43 qui ne sont apparemment pas liées à son rôle classique consistant à établir une communication intercellulaire à jonction GAP. Nous étudions actuellement les mécanismes moléculaires à l’origine de ces phénomènes. L’élucidation de tels phénomènes pourrait aider à révéler de nouveaux traitements.

English version

Our studies utilize a variety of approaches, including electrophysiology, cellular imaging, molecular biology, as well as biochemistry to determine the molecular basis of cell signaling driven by Ca²⁺ entry, TRP and Orai channels and connexins in stem cells and invasive cancer cells. We focus our studies on the role of these transporters in self-renewal of stem cells and invasive processes.

 Part of our ongoing studies are directed towards identifying the function, regulation, trafficking and assembly of the transient receptor potential channel, TRPC1, the calcium channel, Orai1, and the ER regulator of calcium channels, STIM1 in neural stem cells, glioblastoma stem cells, and leukemic stem cells. We have provided evidence that expression of TRPC1 and STIM1 is dependent on Bcr-Abl oncogne Store-Operated Calcium Entry (SOCE) a downregulated influx in leukemic progenitors is an essential component of the agonist-stimulated Ca²⁺ influx mechanism that is required for sustained NFAT nucleus translocation. We have also identified calcium entry as an important component of cell signaling controlling neural stem cells self-renewal and asymmetric division. Current studies are directed to understand and define the individual contributions of TRPC1, Orai1 and STIM1 to these mechanisms in glioblastoma stem cells. We are also interested in identifying the regulation of migration/invasion mechanisms by calcium channels in invasive cancer cells. Our work has led to the identification of TRPV2 as essential TRP channels that are involved in migration and invasiveness of metastatic melanoma cells.

 In addition, our research confirmed that a member of the gap junction protein family, the connexin 43 (Cx43), is involved in the dissemination process of cancer cells by using two models, glioblastoma, which exhibits lethal invasive capacity migration and prostate cancer whose metastatic cells preferentially target the bone tissue. In both cases, our work demonstrates that Cx43 acts on cancer cell migration by either favoring the formation of invasive structures, invadopodia, in glioblastoma cells or by targeting prostate cancer cells towards the bone tissue. Moreover, Cx43 seems to increase the sensitivity of prostate cancer cells to the secretome of bone cells or to make glioma cells even more aggressive by modulating its composition. This study reveals unexpected functions played by Cx43 which are not related apparently to its classical role consisting to establish gap-junctional intercellular communication. We are investigating currently the molecular mechanisms which are the cause of these phenomena. Elucidating such phenomena might help to reveal new therapeutics.

Partenariats

Au niveau national :

ERL CNRS 7001 LNOx

ISCR UMR CNRS 6226, Univ. Rennes

UMR CNRS 7285. Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers 

INSERM U823-ERL CNRS 3148 Univ. Grenoble

CRCNA UMR Inserm 892- CNRS 6299 Univ. Nantes

INSERM U921, Univ. Tours

INSERM, U866, Univ. Dijon

C3M INSERM U1065, Univ. Nice

Institut des Neurosciences de Montpellier

service de dermatologie CHU de Poitiers

service de rhumatologie, CHU de Poitiers

BIOalternatives

Theranexus.

Au niveau international :

Brain Stem- Stem Cell Center of Excellence in Neurology, University of Copenhagen

Institute Rommelaere, Department of Biochemistry University of Gent

Univ. British Columbia

Univ. Western Ontario.

Associations :

Ligue contre le cancer

Publications:

• Liste complète de l’équipe depuis 2011…   ICI
• les plus récentes (liste ci-dessous)

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